Sci Transl Med：揭示肥胖相关基因FTO催化反应能量代谢新机制

厌食症关的基因（FTO）是第一个被见到在厌食症中的发挥不可或缺作用的基因，在调节体重和饲料纯度层面带有不可或缺作用，但具体的分子的系统以及是否能够依靠小分子化合物消除FTO活性来治疗厌食症关的的代谢类疾病一直以来非常确切。中的国科学院北京基因第三组科学研究中的心杨运桂团队与北京心灵科学科学研究中的心牛和张二荃团队合作见到，伦他卡朋，作为FDA批准认证的一种帕金森的来进行治疗药物，能够通过消除FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去甲基化酶活性介导能量代谢。关的科学研究者在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题在线刊出于Science Translational Medicine 杂志。m6A修饰作为几天后RNA上丰度最高的修饰类型，广泛参与哺乳动物的发育、免疫、干细胞更新、饲料分化以及癌症生成和集中的于等心灵更促使。科学研究团队采用基于结构的虚拟配对法则见到了伦他卡朋能单独结合FTO并消除其m6A去甲基化酶活性，而对另一m6A去甲基化酶ALKBH5以及DNA甲基化和第三组蛋白修饰的去甲基化酶未消除作用。科学研究见到活体在服用伦他卡朋后表现出体重显着减少、血糖总体明显降低以及饲料其第三组织产热明显增强等外观上。随后通过酪氨酸第三组分析见到糖异生关键基因G6PC在FTO敲低后强调显着下调。通过分析肝细胞FTO条件性敲除的活体中的肝细胞其第三组织的酪氨酸第三组以及m6A的修饰可知数据后见到，在FTO条件敲除肝细胞其第三组织中的FOXO1几天后RNA上两个m6A修饰位点总体增高，从而介导了G6PC强调。为了促使科学研究活体肝细胞中的FTO如何介导G6PC的强调，科学研究者通过腺病毒导入G6PC操纵子荧光素酶调查结果系统来观察活体肝细胞荧光光学。肝细胞条件性敲除FTO或FOXO1，以及进食伦他卡朋的活体都呈现出G6PC信号弱化的外观上。野生型FTO能回补G6PC荧光信号而m6A去甲基化关键氨基酸突变的FTO则不必出乎意料回补，证实了FTO-FOXO1-G6PC通路在肝细胞中的介导血糖变化的的系统。科学研究者还见到，伦他卡朋导致活体腹股沟白色饲料其第三组织（iWAT）产热增加的分子的系统也同样是由于FTO受到消除后，FOXO1几天后RNA上m6A总体增加导致FOXO1蛋白强调下调所致。与肝细胞其第三组织不同的是，在饲料其第三组织中的FOXO1对酪氨酸遗传物质的消除作用能调升产热关键遗传物质UCP1的强调。UCP1操纵子的荧光素酶调查结果基因实验证实，FTO敲低后m6A修饰总体在FOXO1几天后RNA上增高，导致了FOXO1蛋白强调下调，从而调升了UCP1的强调。该科学研究促使揭示了FTO在能量代谢层面介导的分子的系统，并且FTO的消除剂伦他卡朋的见到对厌食症患者的病理用药带有一定指导意义。重构说是：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116